制藥企業(yè)GMP改造--潔凈室系統的驗收

制藥GMP認證對潔凈廠(chǎng)房的要求，主要體現在對空氣凈化系統的驗證上，對空調凈化系統的設計、施工、驗收、驗證、維護管理有獨立的嚴格的要求，其目的是有利于潔凈室(區)建設的驗收和使用過(guò)程中始終確保在規范的狀態(tài)下運行，確保潔凈室的空氣潔凈度等級要求，有利于業(yè)主的產(chǎn)品生產(chǎn)或使用所必須的生產(chǎn)環(huán)境要求，克服目前一些單位的潔凈室建成驗收投產(chǎn)后，由于不能堅持定期進(jìn)行性能測試，認證只能在出現產(chǎn)品質(zhì)量或其他問(wèn)題后方才進(jìn)行潔凈室的性能測試，影響產(chǎn)品質(zhì)量，有時(shí)不得不停產(chǎn)檢查，甚至需要更換設備進(jìn)行改造等。作為一個(gè)新建車(chē)間要確認其空調凈化系統合格，應從系統的安裝運行、綜合測試方面人手，為保證測試各參數的可靠性，所有的儀器儀表都必須進(jìn)行校正。另外，車(chē)間潔凈室的消毒需要空調凈化系統的密切配合。綜上所述，制藥企業(yè)空調凈化系統的驗證應包括以下幾個(gè)方面的內容：
①測試儀器儀表的校正確認
②安裝確認
③運行確認
④綜合性能確認
⑤值班風(fēng)機運行效果的確認
⑥消毒后滅菌及效果的確認
⑦再驗證運行管理
1、測試儀器儀表的校正
在空調凈化系統的測試、調整及監控過(guò)程中，需要對空氣的狀態(tài)參數和冷熱媒的物理參數，空調設備的性能，房間的潔凈度等進(jìn)行大量的測試工作，這些參數的測定需要通過(guò)準確可靠的儀表及儀器來(lái)完成，所有計量?jì)x器儀表應定期送檢校正，不使用超期或不合格的計量檢測設備，保證計量量值準確可靠。送檢單位應選擇法定計量技術(shù)部門(mén)或經(jīng)計量行政部門(mén)認證并授權的單位。
空調凈化系統驗證需要的儀器儀表較多，主要有溫濕度計，風(fēng)速儀，壓差計，塵埃粒子計數器，照度計，細菌采樣及分析儀器等。在使用儀器儀表做檢測的時(shí)候必須查看檢定證書(shū)，確認使用儀器在檢定的有效期內，以保證儀器合格，檢測數據可靠。將儀器儀表的檢定情況及使用日期等做一個(gè)詳細的記錄。
2、安裝確認
空調凈化系統的安裝必須要有的設計施工圖，在設計確認的基礎上進(jìn)行施工，設計說(shuō)明應全面清楚，包括控制區域空調凈化系統的劃分，潔凈區潔凈級別，設計總送風(fēng)量，不同潔凈區應保持的壓差，是否有值班運行及值班運行時(shí)的送風(fēng)量，風(fēng)機壓頭，設計換氣次數以及溫濕度等，這些參數均將作為檢驗標準。
空調凈化系統的安裝必須按《通風(fēng)與空調工程施工及驗收規范》、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》執行，zui終通過(guò)驗收并有相應的記錄，竣工文件以及相關(guān)管理操作規程，則可認為是安裝確認合格。
安裝確認所需資料如下：
在工程施工檢查及驗收中，要重點(diǎn)以下幾個(gè)方面：
2.1組合式空調器應對照設計圖紙及廠(chǎng)家提供的技術(shù)資料進(jìn)行安裝，從基礎壁板拼接、電線(xiàn)管、風(fēng)機、表冷器、加熱器、加濕裝置，消聲裝置等各項目上認真檢查。設備供應商提供產(chǎn)品合格證及盤(pán)管試壓報告，安裝單位應提供設備安裝圖及質(zhì)量驗收標準。組合式空調器安裝完畢后，應進(jìn)行密封檢查，檢測漏風(fēng)率，將漏風(fēng)率控制在2％以?xún)?，高要求潔凈級別應控制在1％以?xún)?。檢測方法按照《潔凈室施工及驗收規范》附錄四執行。組合式空調器安裝完畢，將內部清潔干凈，再安裝初、中效過(guò)濾器，在過(guò)濾器兩端設壓差裝置，以便在運行管理中，觀(guān)察過(guò)濾器的阻力變化。
2.2制作風(fēng)管的材料必須符合設計要求和有關(guān)國家規范，如果設計無(wú)要求，應采用鍍鋅鋼板、不銹鋼板，實(shí)際工程中較多使用鍍鋅板。風(fēng)管制作及安裝的確認主要是對照設計圖、流程圖檢查風(fēng)管的材料，保溫材料，安裝緊密程度，管道走向等。在施工過(guò)程中，嚴格按照國家有關(guān)質(zhì)量規范檢查風(fēng)管的制作、安裝等。參照有關(guān)質(zhì)量檢驗評定表逐條檢查并認真填寫(xiě)記錄。必須保持風(fēng)管制作場(chǎng)地和風(fēng)管板材的清潔，風(fēng)管制作完畢后，用無(wú)腐蝕性清洗塑料薄膜及膠帶封口，等待吊裝。風(fēng)管安裝后，應進(jìn)行漏風(fēng)檢查。檢測方法按照《潔凈室施工及驗收規范》附錄三執行。風(fēng)管檢查合格方可進(jìn)行保溫，保溫層應平整、無(wú)脹裂和松弛現象，外形美觀(guān)。
凈化空調系統通風(fēng)管道安裝完成后，在安裝保溫層之前必須進(jìn)行漏風(fēng)檢查。
查檢方法：按《HVAC系統風(fēng)管漏風(fēng)檢查程序》進(jìn)行檢查。
可接受標準：

2.3過(guò)濾器安裝前必須確認潔凈室、空調器、風(fēng)管系統達到清潔要求，且空調試運行合格。然后開(kāi)啟空調風(fēng)機，系統連續運轉12小時(shí)以上，再清潔潔凈室后，立即安裝過(guò)濾器。過(guò)濾器必須檢漏，按照《潔凈室施工及驗收規范》要求檢漏合格才能安裝。由于單一地對過(guò)濾器進(jìn)行檢漏需要有一些輔助設施，即使檢測合格的過(guò)濾器在拆除過(guò)程中有可能再損傷，其實(shí)檢漏工作在生產(chǎn)廠(chǎng)是必須做的，作為業(yè)主或施工單位應重點(diǎn)放在對過(guò)濾器(或生產(chǎn)廠(chǎng))的選擇和對過(guò)濾器濾紙、密封膠、框架等外觀(guān)整體檢查上。廠(chǎng)家必須提供每一臺過(guò)濾器的技術(shù)性能參數、檢漏試驗結果及合格證等。由于過(guò)濾器在安裝過(guò)程中有可能造損傷或者安裝密封不好，因此過(guò)濾器安裝完畢后，必須進(jìn)行檢漏試驗，主要檢測以下四個(gè)方面是否滲漏：①過(guò)濾器的濾材；②過(guò)濾器的濾材與其外框的內部連接；③安裝時(shí)過(guò)濾器外框與靜壓箱體之間；④靜壓箱體與頂棚或壁板之間。對過(guò)濾器檢漏主要用掃描法，按照《潔凈室施工及驗收規范》附錄六(一)執行，當掃描檢漏確定某臺過(guò)濾器有漏時(shí)，那么對其繼續掃描，查出漏點(diǎn)，做上記號以便維修堵漏?？梢栽跈z查時(shí)發(fā)現一個(gè)檢漏不合格就維修(或更換)一個(gè)，也可以將整個(gè)空調凈化系統檢查完結后，統一更換或補漏。重新安裝的過(guò)濾器，應重新掃描檢查，直到合格為止。
3、運行確認
空調凈化系統安裝完畢，投入正常使用前，必須進(jìn)行試運行，對一些參數進(jìn)行運行確認，證明空調凈化系統能夠達到設計要求或生產(chǎn)工藝要求。測試儀器：塵埃粒子計數器。運行確認期間，所有空調設備必須開(kāi)動(dòng)，與空調系統有關(guān)的工藝排風(fēng)機，除塵機也必須開(kāi)動(dòng)，以利于空氣平衡，調節房間的壓力。系統運行確認主要包括以下兩個(gè)方面的內容：
3.1設備的調試及單機試運行
組合式空調的調式：首先應清除設備及系統內的一切雜物，檢查電氣安全裝置，檢查水、電、氣、風(fēng)道是否暢通；檢查表冷器及加熱器是否有漏水現象，各閥門(mén)是否處于工作狀態(tài)以及各管路是否密封；檢查各堅固件等是否松動(dòng)；檢查風(fēng)機蝸殼內有否異物，然后手動(dòng)盤(pán)車(chē)，確認與風(fēng)機蝸殼是否有磨擦及軸承是否損壞等不正常的聲音；點(diǎn)動(dòng)風(fēng)機，檢查葉輪轉動(dòng)方向是否與蝸殼上箭頭指示一致，如反轉應及時(shí)調換電機任意兩相電源接線(xiàn)，監測電流大小，防止電機過(guò)載；啟動(dòng)機連續運行20-30分鐘，觀(guān)察有否異常；如果雙速風(fēng)機，必須高低速都進(jìn)行運行和監測電流；如是用變頻器控制電機，需同時(shí)調試變頻器，在各頻率段風(fēng)機是否運行平穩。其實(shí)安裝確認中已提到的安裝過(guò)濾器前的系統空吹和掃描檢漏工作就已經(jīng)在設備調式正常后進(jìn)行，此時(shí)也可以繼續對空調器的運行情況進(jìn)行觀(guān)察，把它作為試運的一個(gè)部分。制冷(熱)設備、除濕機、水泵、排風(fēng)機、除塵器等設備的調試在這里就不詳述了，調試時(shí)主要參照設備使用說(shuō)明的要求或在生產(chǎn)廠(chǎng)家專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員的指導下進(jìn)行，除了運行參數符合要求外，重點(diǎn)檢查設備是否運行平穩、有否擦掛碰撞、運行電流是否符合要求、能否達到預期的運行效果。
3.2空調凈化系統聯(lián)動(dòng)試車(chē)
空調凈化系統試運行中zui重要的一環(huán)是聯(lián)動(dòng)試車(chē)，它直接關(guān)系到今后潔凈室的使用效果。由于設計思路和具體使用要求千差萬(wàn)別，在這里就不一一闡述，但幾個(gè)原則性的問(wèn)題必須注意：①?lài)栏癜凑赵O計要求或目的進(jìn)行；②潔凈室溫濕度監測必須達標，由于溫濕度與室外大氣有很大關(guān)系，溫濕度的控制方法非常重要,在試車(chē)時(shí)要重點(diǎn)監測制冷系統、加熱系統、加濕系統、除濕系統的運行參數能否達到設計要求；③空調凈化系統正常運行時(shí)，應監測總送風(fēng)量、潔凈室換氣次數、潔凈度、靜壓差、照度、噪聲等是否達標。
4、值班風(fēng)機運行效果的確認
當空調凈化系統停止運行后，潔凈室內沒(méi)有正壓了，塵埃粒子和細菌會(huì )進(jìn)入潔凈室內。在車(chē)間停產(chǎn)后系統進(jìn)行值班運行是解決這一問(wèn)題的辦法，它可以始終保持潔凈室內對潔凈室外為正壓。值班運行一般的處理方法有三種：
（1）風(fēng)機段并聯(lián)一臺小功率的風(fēng)機；
（2）給風(fēng)機配置雙速電機；
（3）對風(fēng)機電機采用變頻控制技術(shù)。
方法：
①對機房安裝空間要求較大，整體不美觀(guān)；
②由于目前市場(chǎng)上雙速電機的低速檔功率普遍偏高，因此風(fēng)機低速運行時(shí)風(fēng)量遠遠大于值班運行所需要的風(fēng)量，不利于節能；
③較靈活，隨著(zhù)系統的運行變化和驗證結果調節變頻器頻率，將風(fēng)量控制在需要的范圍內，可zui大限度地節約能量，但初始投資高一些。
前兩種方法，值班運行時(shí)電機轉速和傳動(dòng)方式固定，電機本身的運行方式不可能有很大的變化，僅對風(fēng)閥的調節上有一定的要求，其值班運行效果的確認主要是監測和調整兩個(gè)參數：即值班運行時(shí)系統送風(fēng)量與設計值相符和，潔凈室對外為正壓。變頻方法，風(fēng)機電機用變頻器控制，由于變頻器的頻率可以任意，風(fēng)機電機可以實(shí)現無(wú)級調速，考慮節約能源的因素，調試的原則就是：在潔凈室對室外保證足夠的正壓后頻率盡量低,電機盡量低速轉。在調好新風(fēng)比例滿(mǎn)足潔凈室正壓的前提下,可監測值班運行時(shí)的新風(fēng)量，記錄下相應的運行頻率,該送風(fēng)量和頻率可作為今后的運行標準。
5、消毒滅菌的方法和效果的確認
作為醫藥工業(yè)潔凈室，除了控制潔凈室內的塵埃粒子數外,還要控制活微生物數。要通過(guò)殺菌、除菌、消毒等方式來(lái)控制微生物數在規定的標準之內。目前制藥企業(yè)對潔凈室采用較普遍的消毒滅菌方法歸納起來(lái)有以下幾種：
5.1消毒液擦拭
潔凈室清潔干凈后，對潔凈室的地板、壁板、頂板、門(mén)窗及其它各種設施的表面用消毒液進(jìn)行擦試。常見(jiàn)的消毒液有新潔爾滅、洗必泰、酒精等，各種消毒液交替使用，以防止耐藥菌株產(chǎn)生。
5.2紫外燈殺菌
在潔凈層流罩、傳遞窗、風(fēng)淋室、潔凈工作臺或者整個(gè)潔凈室內安裝紫外燈,利用車(chē)間生產(chǎn)間隙、潔凈室內無(wú)人時(shí)，開(kāi)啟紫外燈滅菌。該方法的使用效果有限，不作為zui終滅菌的方法。
5.3臭氧消毒
將臭氧發(fā)生器安裝在空調機組內或送回風(fēng)管道上，或將臭氧發(fā)生器置于潔凈室內消毒。消毒操作中輔助以約30分鐘的空調凈化系統的閉式循環(huán)運行，車(chē)間生產(chǎn)前對潔凈室進(jìn)行空吹(空氣置換)，這*可以達到消毒效果，這種消毒方式對潔凈室內無(wú)二次污染，對操作人員安全無(wú)害。
5.4消毒液氣體熏蒸
對潔凈室空調凈化系統等采用消毒液氣體熏蒸的方式來(lái)進(jìn)行消毒。用得較普遍的消毒液有甲醛、戊二醛等?？赡苤苯釉跐崈羰覂日舭l(fā)消毒液，也可以將消毒液氣體直接送入空調凈化系統再送入潔凈室內，消毒液蒸發(fā)時(shí)輔助以約30分鐘的空調凈化系統的閉式循環(huán)運行，然后對潔凈室進(jìn)行密閉熏蒸約8個(gè)小時(shí)，車(chē)間生產(chǎn)前對潔凈室進(jìn)行空吹(空氣置換)，如果是用甲醛消毒,在空吹前可熏蒸氨水氣體送人潔凈室用來(lái)和甲醛殘留物。應根據潔凈室或者空調凈化系統的運行情況，制訂一套切實(shí)可行的消毒滅菌，用該方法消毒完畢且對潔爭室進(jìn)行空吹(空氣轉換)后，進(jìn)行室內沉降菌(或浮游菌)的檢測，有條件的還可測試消毒后潔凈室內屋品的殘留情況，若檢測結果符合標準，則消毒方法可行，然后按照一定的時(shí)間頻次進(jìn)行復檢，分析多次檢測的數據，確認一個(gè)消毒間隔的時(shí)間段，保證該時(shí)間段內沉降菌(或浮游菌)始終達標。在實(shí)際的管理中就按此消毒方法和周期進(jìn)行消毒。
6、綜合性能確認
《潔凈室施工及驗收規范》第五章工程驗收規定了綜合性能全面評定檢測項目，附錄六介紹了潔凈綜合性能的檢測方法，現結合制藥企業(yè)的實(shí)際情況與CMP的相關(guān)規定，將必測項目及標準列于表中。檢測潔凈室和空調凈化系統的相關(guān)參數與表中的標準相比較，靜態(tài)檢測應達到標準，否則應進(jìn)行分析處理。規范中的其它項目有條件的可檢測。潔凈空調系統安裝確認與運行確認完成后，經(jīng)驗證委員會(huì )審核試驗結果，認為系統運轉正常后，應對潔凈空調系統進(jìn)行性能確認。進(jìn)行性能確認的目的是確認潔凈化空調系統能夠連續、穩定地使潔凈區的潔凈度符合設計標準及生產(chǎn)工藝的要求。性能確認應在動(dòng)態(tài)或模擬全負荷運轉的情況下進(jìn)行。
6.1性能確認周期
潔凈化空調系統連續運行3個(gè)星期，分為3個(gè)周期，每個(gè)周期7天。
6.2檢測項目及檢測頻率
若在連續運行的3個(gè)周期中，懸浮粒子數、空氣中微生物數、壓差控制均符合設計要求及相應級別潔凈區標準規定的要求，可判定系統通過(guò)性能確認。溫濕度控制的性能確認結果應以全年為一個(gè)周期，只有經(jīng)歷了季節變化，才能全面評價(jià)潔凈化空調系統對潔凈區內溫度與相對濕度的控制能力。
7、再驗證及運行管理
空調凈化系統通過(guò)驗證后即可投入正常運行管理之中，運行一定周期后，必須對系統進(jìn)行再驗證，證明已驗證狀態(tài)沒(méi)有發(fā)生漂移?？照{凈化系統的再驗證主要包括兩方面的內容。
7.1相關(guān)參數應定期進(jìn)行檢測，以便掌握空調凈化系統的運行狀況。
隨著(zhù)空調系統的運行，系統過(guò)濾器阻力不斷增加，風(fēng)機軸、皮帶不斷磨損，風(fēng)閥的堅固件位置變化，室外空氣狀態(tài)發(fā)生變化等等，都將影響空調系統的運行，從而改變潔凈室內空氣狀態(tài)參數。因此，我們應根據系統的實(shí)際情況，在運行管理規程中明確規定潔凈室及空調凈化系統的相關(guān)參數應定期監測，以便作出調節。
7.2空調凈化系統進(jìn)行技術(shù)改造、更換相應設備及部配件后，必須驗證這種改造并未改變潔凈室及空調凈化系統原定的運行參數。
如果空調凈化系統進(jìn)行了大的技術(shù)改造，就應該對整個(gè)改造過(guò)程進(jìn)行確認，即改造方案的確認、改造中的安裝確認、改造中的運行確認、改造后的綜合性能確認等。如果只能維修或換了一部設備(配件)，則可只確認維修或更換設備(配件)的性能，即與其有關(guān)的運行參數是否改變。比如更換了風(fēng)機，就要檢測該風(fēng)機的風(fēng)量和壓頭是否能夠達到要求。如果更換過(guò)濾器，就要選擇與原技術(shù)性能相近的過(guò)濾器，安裝后首先必須檢漏，另外檢測系統送風(fēng)量、各過(guò)濾的送風(fēng)量是否發(fā)生變化，潔凈室塵埃粒子數是否達到要求。當然，更換設備(配件)后，系統發(fā)生少許改變是正常的，但必須通過(guò)一定的調節手段，使系統運行各參數達到規定標準。